Jusqu’en 2013, la cause de la puberté précoce centrale était inconnue. « Aujourd’hui, la maladie a des causes génétiques bien établies et répandues, grâce à la description, interprété par des Brésiliens, de différents types de mutations [frameshift, stop gain e missense] qui affectent la protéine MKRN3 », rapporte-t-il à Journal de l’USP l’enseignante Ana Claudia.
Dans un article précédent, Puberté précoce centrale causée par des mutations dans le gène imprimé MKRN3, publié dans le magazine Le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre, en juin 2013, des scientifiques ont analysé le séquençage total de l’exome (fraction du génome) chez 40 membres de 15 familles présentant une puberté précoce centrale. Par la suite, d’autres travaux brésiliens et étrangers, dont une méta-analyse (évaluation de plusieurs recherches indépendantes sur la même question), ont confirmé l’esprit pionnier des chercheurs du LIM-42.
L’article le plus récent, Corrélations génotype-phénotype dans la puberté précoce centrale causée par des mutations MKRN3, avec les résultats d’une étude de cas multiethnique et avec une large cohorte de patients, a montré que les mutations de perte de fonction MKRN3 représentent la cause génétique la plus répandue de PCP (de 33 % à 46 %).
Au total, des échantillons d’ADN et des données cliniques de 716 enfants atteints de PCC ont été analysés ; 517 ont été étudiés par les chercheurs du LIM-42. Sur ce nombre, chez 71 patients, des mutations inactivant MKRN3 ont été détectées – 40 étaient brésiliens, neuf américains, huit espagnols, cinq argentins, quatre belges, deux israéliens, un turc et un norvégien.
Si MKRN3 est muté, il perd la capacité d’inhiber la GnRH qui commence à être sécrétée dans le corps de l’individu pendant l’enfance. « L’activation précoce de l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique due à la libération de GnRH entraîne une puberté centrale précoce », dit-il.
Sur les 71 patients porteurs de mutations inactivant MKRN3, 45 ont été trouvés dans des échantillons d’ADN de filles et 26 de garçons, de 36 familles (il y avait plus d’un cas par famille). Parmi ces patients, 18 présentaient des mutations autres que la perte de la fonction MKRN3 ; et huit ont été classés comme graves (mutations telles que décalage de cadre et codon d’arrêt étaient présents chez 70 % des patients).
Parmi les enfants étudiés, les premiers signes de puberté sont survenus à 6,2 ans chez les filles et à 7,1 ans chez les garçons. Les 53 patients qui présentaient des mutations sévères dans MKRN3 avaient un plus grand avancement de l’âge osseux que ceux présentant des mutations de type faux-sens (qui génèrent le changement d’acide aminé dans la protéine). Et aussi avaient des niveaux plus élevés d’hormone LH basal (responsable de la maturation des follicules, de l’ovulation et de la production de progestérone chez la fille).
Les patients atteints de PCP causée par des mutations MKRN3 avaient une FSH plus élevée et un intervalle plus court entre l’apparition des symptômes et la recherche de soins médicaux (premier rendez-vous). Chez les garçons, le diagnostic a été fait par dépistage familial dans 87,5% des cas et non par consultation familiale.
Le travail de cohorte multiethnique portant sur 716 échantillons génétiques d’enfants de plusieurs pays a bénéficié du soutien financier de la Fondation pour le soutien à la recherche de l’État de São Paulo (Fapesp) et du Conseil national pour le développement scientifique et technologique (CNPq).
